婴幼儿“退黄疸神药”被叫停,中药注射液安全隐患令人担忧

马肃平 2016-09-25 08:30:00 食品安全

中药注射液审批门槛不高,在1985年药品管理法实施前,几乎不需要开展严格的临床和非临床研究,即可获批生产,留下了大量遗留问题。

谈“茵栀黄”色变。

“这个药对我们来说就像噩梦,我不愿再回忆,请你理解。”南方周末记者数日来多次联系凌昊(化名),几乎都遭拒绝。

九个多月过去了,茵栀黄、黄疸、溶血、死亡,这些词在凌昊面前还是需要尽量避免。作为茵栀黄受害者小楠(化名)的父亲,2016年9月7日,他刚刚以原告的身份参加完庭审,身心俱疲。不过,法院并没有当庭宣判结果。

就在此前一周,国家食品药品监督管理总局(以下简称食药监总局)正式发布了修改茵栀黄注射液说明书的公告。公告要求所有茵栀黄注射液生产企业,增加“本品不良反应包括过敏性休克”等警示语,并对“不良反应”“禁忌”和“注意事项”进行修订。值得注意的是,在禁忌证部分,第一次明确了“新生儿、婴幼儿禁用”。

虽然仅涉及注射液一种剂型,但凌昊相信,“这个迟来的公告,是用命换来的”。按照他的说法,2016年1月,儿子小楠在服用茵栀黄颗粒剂后发生溶血,因病情发展太快,抢救无效,最终离开了人世。

母婴论坛里,无数新晋爸妈的心被公告牵动。

而在微博上,知名儿科网红医生张思莱的一篇文章《请不要使用茵栀黄口服液给新生儿或小婴儿退黄》,更是让家长的担忧达到顶峰——在很多医院,使用茵栀黄退黄疸早已成为“标配”,注射液被“打入冷宫”,口服液和颗粒剂还能使用吗?

“退黄神药”出事了

2016年1月1日,小楠出生。初为人父的凌昊发现,孩子皮肤微微发黄。

“十个宝宝八个黄”。在中国每年1700万新生儿中,黄疸发生率高达60%-80%。由于胆红素代谢异常,引起血液中胆红素水平升高,新生儿常常会出现皮肤、黏膜和巩膜黄染为特征的病症。

5天后,凌昊带着小楠再次到医院检测黄疸。事后的医疗鉴定报告显示,“患儿一般状况好,生命体征平稳。”考虑到小楠的皮测胆红素较高,医生开具了茵栀黄颗粒剂,并要求其在3-4天后进行复查。

凌昊没料到,这成了命运转折的3天。小楠后来被确诊为“蚕豆病”,一种遗传性红细胞酶缺陷疾病

“茵栀黄口服液中含有金银花提取物,可诱发蚕豆病患儿发病。”原北京中医药大学附属中西医结合医院儿科主任张思莱表示。这也代表了相当一部分医生的观点:使用茵栀黄容易触发溶血,加重黄疸病情。

“蚕豆病”以广东、海南、广西、云南等南方省份为高发区,北方地区较为少见。在国内,这种疾病尚未被列入常规产前筛查和新生儿疾病筛查项目中。

小楠就诊的这家北京地区医院也不例外。开具茵栀黄颗粒前,医生并没有对小楠进行血液筛查,更没有采取相关的干预措施,预防高胆红素血症。最终的悲剧,此时就埋下了伏笔。

通过查看药品说明书,凌昊发现,茵栀黄颗粒剂的不良反应“尚不明确”,“禁忌”一项也一笔带过——“对本品过敏者禁用”。

“茵栀黄颗粒在临床上已广泛应用于新生儿黄疸治疗,提供的说明书中没有明确的禁忌证。因此,目前尚无充分依据说明茵栀黄可诱发溶血反应。”医疗鉴定专家团的结论,让凌昊有些难以接受。

再次到医院就诊,已是出生后的第8天。此时,溶血性黄疸还在加重,必须换血治疗。小楠被转往北医三院抢救,但最终宣告不治。

医疗鉴定书中,医方认为对患儿诊断准确,治疗、处置并无失当之处,“患儿是死于换血并发症”。而凌昊则坚持认为,孩子是在服用茵栀黄颗粒后发生溶血,抢救无效后离开人世的。

将首诊医院告上法庭后,凌昊感觉“整个人都不好了”。资料看得越多,他越觉得害怕——一种研究尚不明确的药物,竟被贸然用于刚出生的婴幼儿,“茵栀黄颗粒究竟是否会诱发溶血,难道要用更多蚕豆病患儿的命来换取答案吗?”

口服液不在禁用之列

南方周末记者注意到,食药监总局的公告详细列出了茵栀黄注射液对于全身各系统的不良反应情况,包括呼吸困难、过敏性休克等过敏反应,高热、水肿等全身性损害,恶心、呕吐、腹泻等消化系统疾病,还包括溶血反应、黄疸加重、肾功能异常等。

根据修订要求,茵栀黄注射液说明书应增加警示语,标明“本品不良反应包括过敏性休克,应在有抢救条件的医疗机构使用,使用者应接受过过敏性休克抢救培训,用药后出现过敏反应或其他严重不良反应,须立即停药并及时救治”。

“茵栀黄注射液在新生儿、婴幼儿中禁用,可能是发生了过敏性休克等严重的不良反应。”浙江大学儿童医院院长、中华医学会儿科学分会新生儿学组组长杜立中推测。

不过,南方周末记者咨询了全国多家三甲医院,却得到了一致的回复:茵栀黄注射液在儿科临床上早已停用。

“我院从来没用过茵栀黄注射液,近20年来也没用过任何中药注射剂。”杜立中告诉南方周末记者。

剂型是最主要的考量。静脉注射起效迅速,易于调节给药剂量和速度,可恒定维持治疗所需的药物浓度。如能合理使用,临床获益大于风险。但中药注射剂的原料药味数越多,制备工艺难度就越大,将直接影响其质量的稳定性和安全性。

“直接注入静脉,很可能产生严重的毒副作用。既然有安全的治疗方式,为何要冒如此大的风险?”上海某儿科专科医院的药剂科主任说。

食药监总局药品评价中心曾统计和分析了938例茵栀黄注射液的不良反应报告表,其中过敏性休克8例,呼吸系统损害13例,出现发热和腹泻症状的新生儿分别高达12.9%和35.48%。

2008年10月,4名新生儿在使用了山西太行药业的茵栀黄注射液后,其中1名出生仅9天的婴儿死亡。原卫生部紧急召开电话会议,要求各地立即停用该批号的注射液。事后查明,这是一起因基层医生超剂量使用而酿成的悲剧。

“总局为什么强调在有抢救条件的医疗机构使用,就是这个道理。”中国中医科学院研究员周超凡说,“现在的问题是,有抢救条件的三甲医院不用,没有抢救条件的基层医院却大量使用。”

中国中药协会“儿童中成药研究课题组”的统计显示,每年有近100万儿童使用茵栀黄口服液治疗黄疸。继注射液之后,口服液和颗粒剂是否也应该禁用?

2016年5月,知名儿科医生张思莱发文,不建议使用茵栀黄口服液给新生儿退黄。“口服液退黄疗效缺乏更多的循证医学证据,药物不良反应和禁忌不明确,还可能影响新生儿的消化道功能,导致肠道微生态平衡失调。”这一观点获得多名医生认同,原深圳市儿童医院小儿外科副主任医师裴洪岗、原广州市妇女儿童医疗中心主治医师欧茜等人纷纷转发支持。

“宝宝喝了茵栀黄口服液,出现绿色腹泻,一连拉了好几天,屁股都拉破了。”多位新妈妈在张思莱的文章下留言,很是心疼,表示要“弃药”的家长也不在少数。

不过在一些医生看来,这恰恰是疗效所在——茵栀黄出自张仲景《金匮要略》中的“茵陈蒿汤”,口服液保留了原方中的茵陈、栀子,将大黄替换为金银花,而这几味药全部属于寒凉药。“新生儿服药后会出现大便增多、腹泻等情况,这是药物正常的药理作用,是促进肠道中的胆红素排泄,降低体内胆红素浓度。”广州市第一人民医院新生儿科主任张又祥认为。

在临床一线工作了五十多年的中国医科大学盛京医院儿科教授魏克伦,同样不赞成将茵栀黄制剂“一棍子打死”。茵栀黄口服液经肠道吸收,应用于新生儿黄疸多年,“不区分剂型,一并而论,与国家扶持中医药政策相违背,我不提倡”。

争议折射儿童用药之困

在丁香园论坛等医生社区,关于茵栀黄的讨论迅速升级为中西医之争。在微信公众平台上,甚至有人威胁张思莱,赶紧删除文章,并声称“要采用法律手段维权”。

“原以为修订注射液说明书对公司是个商机,没想到,反倒让我们背了口大黑锅。”这两周,鲁南厚普制药有限公司(以下简称鲁南厚普)的电话几乎快被家长“打爆”。面对南方周末记者,公司负责用药咨询的工作人员连声“喊冤”。

鲁南厚普是食药监总局官网上显示的唯一一家茵栀黄颗粒剂生产企业。2004年,茵栀黄颗粒剂正式上市,目前的年销售额约为3亿-4亿元。

为了消除家长们的顾虑,公司收集和分析了从上世纪80年代至今大量有关茵栀黄的文献,87%的不良反应都源自注射剂,“上市十多年,我们只接到极少数患儿轻微腹泻的不良反应,颗粒剂一直用得好好的”。

不过,前述鲁南厚普制药的负责人坦言,颗粒剂在上市之前,并未专门针对小儿退黄疸做过严格的临床试验。“让新生儿参与药品的临床试验,难度很大,还涉及伦理问题,容易被家长误会为‘拿孩子当小白鼠’,有多少家长可以接受?”

河北神威药业副总裁陈钟对此深有体会。作为国内最大的中药生产企业之一,神威药业在所有中药注射液说明书上都标明“新生儿、婴幼儿禁用”,包括从1995年起上市的茵栀黄注射液。

“茵栀黄制剂拥有上亿元规模的市场,很多人都替我们惋惜。”陈钟说,一般药品研发后,需先在动物身上做试验,随后再在临床上做人体试验,“儿童试药这块很脆弱,谁也不敢碰,你怎么去选择试药对象?”

婴幼儿的各器官正处于发育过程中,抵抗力远不及成人。在成人用药研究的基础上,单纯按体重推算儿童用量,风险很大。“这块市场再大,我们也宁可放弃。”

在儿童用药普遍较少的当下,通常采取的方法是:在成人用药中不断补充儿童的用药规范,正如同此次,食药监总局要求茵栀黄注射剂生产企业标注,“目前尚无儿童应用本品的系统研究资料,不建议儿童使用”。

2010年,由中华医学会新生儿学组牵头,全国16家大型三甲医院共同参与了一项茵栀黄口服液的临床研究。这项多中心随机对照研究证实:茵栀黄口服液联合光疗,效果优于单纯光疗,退黄更快。

“至少在这一千多例的临床观察中,我们并没有发现茵栀黄口服液有明显的副作用。”该项研究的通讯作者杜立中说。但他同时亦表示,更加庞大的样本量,或许能更准确地反映出药物是否有其他少见的不良反应。

不过,这项研究结论,尚未体现在2014年发布的《新生儿高胆红素血症诊断和治疗专家共识》中。该专家共识明确指出:光疗是治疗黄疸最常用的、最安全有效的方法。

“共识应基于最佳临床证据,这是我一贯坚持的原则。”该专家共识的通讯作者杜立中说,茵栀黄口服制剂尚没有经过多个大样本的随机、双盲(一种研究方法,研究对象和研究者都不了解试验分组情况,以避免主观因素)、对照等研究,也缺乏高质量研究的系统评价结果,“没有获得较强的循证医学证据之前,专家组不会轻易将其纳入共识”。

包括杜立中在内的多位儿科医生均表示,大多数新生儿黄疸的胆红素处于“生理性黄疸”水平,会自然消退,不需要治疗,家长也不必过于担心;黄疸值接近“生理性黄疸”的上限时,应密切随访观察。对于黄疸值达到“病理性黄疸”诊断标准时,应进行治疗干预。目前,光疗是常用和最佳的选择。

上市后再评价的“中药注射液”

争议,质疑,茵栀黄制剂的尴尬遭遇,折射出的正是中药安全性之困。

“中药基础研究薄弱,百分之八九十都没有做过符合现行法规要求的药理、临床、安全性评价研究。”中国中药协会药物研究评价中心办公室主任李磊说。

这是特定历史发展阶段的必然产物。以中药注射液为例,20世纪40年代,柴胡注射液作为首例中药注射液开始用于临床。缺医少药的特殊年代,造就了中药注射液生产的“大跃进”。到20世纪70年代,中药注射液的品种一度超过1000种。

但在1985年药品管理法实施之前,中药注射液审批门槛不高,几乎不需要开展严格的临床和非临床研究,即可获得批准生产。本该“边发展、边研究、边提高”的行业整顿发展工作,没有得到应有的重视,为中药注射液问题的集中爆发,埋下了安全隐患。

截至2006年6月,国家药品不良反应监测中心共接到腥草注射液不良反应报告5488例,死亡44人,原国家药监局由此正式叫停鱼腥草等7种注射液;2008年10月,刺五加注射剂、茵栀黄注射剂等也先后造成各地多个死亡案例。

频发的不良反应,让中药注射液成了“话题剂型”。2009年7月,原国家药监局启动了全国“中药注射剂安全性再评价”的专项行动,对于存在严重安全隐患的中药注射剂,对不能保证用药安全、不能控制风险或处方不合理的品种,予以淘汰或撤销其批准证明文件。

“这是‘补课式’甚至‘还债式’的研究。”李磊说,事实上,中药注射液的不良反应并不比化药注射剂严重,但基础研究的匮乏,让公众心生恐惧。他建议国家在两三年甚至更短的时间内,要求企业将“注意事项”“不良反应”“用药禁忌”等尚不明确的内容,用大量的数据表述清楚,“中药不该只讲究辨证用药,更应该是精准用药”。

自中药注射剂安全性再评价后,不少中药大品种的上市后再评价也相继铺开。

根据中国中药协会的不完全统计,中药单品单家过亿元的品种有近两百个,但多数没有按新药标准开展系统的药学基础、安全性研究,也缺乏高级别的循证医学证据。多数中成药文献的证据级别集中在“论点及评论”“病例报告”级别,相当数量是以用药经验、验方、病例集形式呈现,存在设计不严谨等问题。

“很多中成药说明书的‘功能主治’宽泛,无法根据病种‘对号入座’,或将导致以后无法进行医保报销。”广东一家中药企业负责人直言担忧,但他亦承认,如今花大力气进行中药上市后再评价的,依然是像康缘药业、神威药业、步长制药这样的品牌企业。

“小企业、小品种,尤其是多家企业生产的品种,往往进展缓慢甚至毫无进展。”他说,上市后再评价需要投入千万甚至上亿元的资金,还要求企业具备较强的科研实力。

在李磊看来,再评价研究如果仅仅是重复验证中药是否有不良反应、不良反应到什么程度,并无太大意义。他更期待,企业重新审视产品临床精准定位,聚焦中医优势病种,解决临床急危重问题,谨防临床不辨证、多药并用、超说明书使用所带来的安全事件对中药注射剂产业的误伤。

对于投入的巨额资金、物力和人力,他打趣,“在江湖上混,迟早是要还的嘛。”

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